¿QUÉ ES EL SÍNDROME X FRÁGIL?
El síndrome de X frágil (FXS) es la causa hereditaria más común de retraso mental con aproximadamente 1 de cada 4000 hombres afectados. En la gran mayoría de los casos, este trastorno ligado al cromosoma X está causado por repeticiónes CGG en la región 5′ no traducida (UTR) del gen FMR1.
Los alelos causantes de FXS, o mutaciones completas, contienen 200 o más copias de la repetición que están hipermetiladas y transcripcionalmente silenciadas. Los alelos inestables que dan lugar a mutaciones completas se denominan premutaciones y se asocian con fenotipos distintos del FXS. El mecanismo mutacional, combinado con la ubicación de este gen en el cromosoma X, conduce a patrones hereditarios notables en los que los alelos relevantes se transmiten de hombres intelectualmente normales a través de sus hijas no afectadas y luego a los hijos afectados.
El FXS puede sospecharse en ambos sexos e incluye un fenotipo clínico variable. Las personas con FXS pueden presentar desde problemas de aprendizaje y un coeficiente intelectual normal hasta retraso mental severo y comportamientos autistas. Se han descrito las características físicas, pero a menudo no son específicas. Así, el diagnóstico se realiza en base a la detección de alteraciones en FMR1.
Características clínicas
Las características físicas del FXS son bastante sutiles y la primera indicación clínica suele ser un retraso en el desarrollo, retrasos motores leves y/o retrasos en el lenguaje. Se pueden observar comportamientos de tipo autista, como aleteo de manos, contacto visual deficiente y mordeduras de manos.
El coeficiente intelectual promedio en hombres adultos con la mutación completa completamente metilada es de aproximadamente. Los hombres menos afectados suelen tener una metilación incompleta, lo que resulta en una activación incompleta de FMR1, e incluso pueden tener un coeficiente intelectual en el límite o rango bajo normal. En general, para FXS, los déficits cognitivos incluyen problemas con la memoria de trabajo y de corto plazo, la función ejecutiva y las habilidades matemáticas y visoespaciales. Debido a que el trastorno está ligado al cromosoma X, las mujeres generalmente se ven mucho más levemente afectadas que los hombres, particularmente en términos de funcionamiento cognitivo, pero tienden a tener un mayor riesgo de problemas emocionales en comparación con la población general. Las mujeres con la mutación completa suelen tener un coeficiente intelectual normal o limítrofe, y la mayoría tendrá discapacidades de aprendizaje y/o problemas emocionales asociados.
Las personas con FXS generalmente no tienen problemas médicos significativos. La otitis media recurrente y la sinusitis recurrente son comunes durante la infancia. Puede haber laxitud articular con hiperextensibilidad en las articulaciones de los dedos y pie plano, que, por lo general, mejora con la edad. La enfermedad por reflujo gastroesofágico ocurre en un tercio de los bebés pequeños con FXS y puede presentarse con irritabilidad o emesis recurrente. Las convulsiones y la epilepsia son otra característica común del FXS durante la infancia, con una incidencia entre el 13 y el 18 % en los niños y el 5 % en las niñas.
La mayoría de las personas con la premutación tienen una inteligencia normal, pero los hombres son propensos a tener problemas de atención, disfunción ejecutiva, déficits sociales y comportamiento obsesivo-compulsivo. Aproximadamente el 20 % de las mujeres que tienen una premutación de FMR1 tienen insuficiencia ovárica prematura (POF, por sus siglas en inglés), que es el cese prematuro de la menstruación antes de los 40 años.
Aspectos conductuales
El fenotipo conductual puede ser útil para sugerir el diagnóstico de FXS. Las características de tipo autista son comunes en personas con FXS e incluyen aleteo de manos, mordedura de manos, evitación de la mirada, actitud defensiva táctil e hiperexcitación a los estímulos sensoriales. Estas características, junto con el deterioro de las habilidades sociales, como la reciprocidad socioemocional, se expresan en diversos grados en niños con FXS y pueden ser indicativas de un diagnóstico concurrente de trastorno del espectro autista o comportamiento similar al autista. También pueden presentarse trastornos de ansiedad y del estado de ánimo, hiperactividad, impulsividad y comportamiento agresivo.
Las características emocionales y conductuales de las mujeres con FXS suelen ser variables. Las mujeres con la mutación completa son propensas a la ansiedad social, la timidez, la evitación social, el retraimiento, los déficits del lenguaje, la labilidad del estado de ánimo y la depresión. Además, también se ha descrito que las mujeres con la premutación tienen ansiedad social.
Características físicas
Las características físicas incluyen macroorquidismo que es evidente justo antes de la pubertad y aquellas relacionadas con una displasia del tejido conectivo, que incluyen una cara alargada y estrecha, orejas prominentes, hiperlaxitud articular y pies planos. Las características faciales pueden ser sutiles y pueden volverse más evidentes con la edad.
Bases moleculares de la enfermedad
En 1991, se identificó el gen responsable de FXS, FMR1. El X frágil fue el primer ejemplo conocido de un trastorno de repetición de trinucleótidos.
Hay cuatro clases alélicas para el tracto de repetición CGG en el 5′-UTR de FMR1. Los tamaños de repetición para cada grupo no están bien definidos y esto complica el asesoramiento genético. En la población general, el tracto repetido contiene hasta 40 repeticiones, siendo 30 las más comunes (alelos normales o comunes). Luego están los alelos intermedios, que varían de 41 a 54 repeticiones y que generalmente no están asociados con la inestabilidad del tracto repetido.
Las mutaciones completas, que causan FXS, tienen más de 200 copias de la repetición.
Diagnóstico
Es una práctica aceptada ordenar la prueba X frágil en todos los niños con retraso en el desarrollo, retraso mental, o autismo, aunque esto puede tener un rendimiento diagnóstico de solo aproximadamente 1-2%. La presencia en la familia del probando de trastornos del movimiento, problemas de aprendizaje, retraso mental o insuficiencia ovárica primaria debe aumentar la sospecha de la presencia de mutaciones FMR1 en la familia.
El procedimiento de prueba comprende dos análisis complementarios. Se utiliza PCR con cebadores que flanquean la repetición para determinar el número de repeticiones CGG en FMR1 5′-UTR, y se utiliza una transferencia Southern de ADN genómico para determinar el estado de metilación y medir el tamaño de las mutaciones completas, que a menudo son resistentes a la amplificación por PCR. La combinación de Southern blot y PCR para la detección de mutaciones asociadas al X frágil tiene una sensibilidad del 99%.
Asesoramiento genético
Si se descubre una prueba de FXS positiva, el paciente y la familia deben ser referidos para asesoramiento genético y pruebas en miembros de la familia en riesgo de portar una mutación completa o una premutación. Se debe asesorar a las portadoras de la premutación sobre los riesgos de transmitir una mutación completa a sus hijos.
Al planificar pruebas en una familia afectada, se debe prestar especial atención a los miembros de la familia con retraso mental, problemas de aprendizaje, autismo o trastornos sociales y del comportamiento; parientes mujeres con infertilidad o menopausia prematura; y aquellos con temblor, ataxia u otros problemas neurológicos y psiquiátricos.
Tratamiento y cuidado
La intervención psicofarmacológica debe combinarse con otras estrategias de apoyo, incluida la terapia del habla, la terapia ocupacional de integración sensorial, los planes educativos individualizados y las intervenciones conductuales adaptadas para maximizar el funcionamiento.
En los niños con FXS, los medicamentos más utilizados son los estimulantes. Estos medicamentos están dirigidos a los síntomas de hiperactividad, impulsividad y distracción y pueden ser muy útiles en estas áreas. A pesar de ser el medicamento más común en FXS, la eficacia de estos medicamentos y sus efectos secundarios varían para cada individuo. La tasa de respuesta a los estimulantes puede ser relativamente más baja en hombres adultos con FXS debido a su mayor ansiedad y menor nivel de actividad.
AUTOR: M.C. KAREM DANIELA FAUSTO LIZÁRRAGA
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