Nuestros genes nos hacen humanos

Los genes hacen más que solo determinar el color de nuestros ojos o si somos altos o bajos. Los genes están en el centro de todo lo que nos hace humanos.

Los genes son responsables de producir las proteínas que corren todo en nuestros cuerpos. Algunas proteínas son visibles, como las que componen nuestro cabello y nuestra piel. Otros trabajan fuera de la vista, coordinando nuestras funciones biológicas básicas.

En su mayor parte, cada célula de nuestro cuerpo contiene exactamente los mismos genes, pero dentro de las células individuales algunos genes están activos mientras que otros no. Cuando los genes están activos, son capaces de producir proteínas. Este proceso se llama expresión génica. Cuando los genes están inactivos, son silenciosos o inaccesibles para la producción de proteínas.

Al menos un tercio de los aproximadamente 20,000 genes diferentes que componen el genoma humano están activos (expresados) principalmente en el cerebro. Esta es la mayor proporción de genes expresados ​​en cualquier parte del cuerpo. Estos genes influyen en el desarrollo y la función del cerebro y, en última instancia, controlan cómo nos movemos, pensamos, sentimos y nos comportamos. En combinación con los efectos de nuestro medio ambiente, los cambios en estos genes también pueden determinar si estamos en riesgo de una enfermedad en particular y, si lo estamos, el curso que podría seguir.

Este articulo es una introducción a los genes, cómo funcionan en el cerebro y cómo la investigación genómica está ayudando a generar nuevas terapias para los trastornos neurológicos.

Para comprender cómo funcionan los genes en el cerebro, debemos comprender cómo los genes producen proteínas. Esto comienza con ADN (ácido desoxirribonucleico).

El ADN es una molécula larga empaquetada en estructuras llamadas cromosomas. Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, incluido un solo par de cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los hombres). Dentro de cada par, un cromosoma proviene de la madre de un individuo y el otro proviene del padre. En otras palabras, heredamos la mitad de nuestro ADN de cada uno de nuestros padres.

El ADN consiste en dos cadenas unidas para formar una doble hélice. Dentro de cada cadena, los productos químicos llamados nucleótidos se usan como un código para fabricar proteínas. El ADN contiene solo cuatro nucleótidos: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), pero este simple alfabeto genético es el punto de partida para fabricar todas las proteínas en el cuerpo humano, se estima que hasta un millón.

Un gen es un tramo de ADN que contiene las instrucciones para crear o regular una proteína específica.

Los genes que producen proteínas se llaman genes que codifican proteínas. Para hacer una proteína, una molécula estrechamente relacionada con el ADN llamada ácido ribonucleico (ARN) primero copia el código dentro del ADN. Luego, la maquinaria de fabricación de proteínas dentro de la célula escanea el ARN, leyendo los nucleótidos en grupos de tres. Estos trillizos codifican 20 aminoácidos distintos, que son los bloques de construcción para las proteínas. La proteína humana más grande conocida es una proteína muscular llamada titina, que consiste en aproximadamente 27,000 aminoácidos.

Algunos genes codifican pequeños trozos de ARN que no se utilizan para fabricar proteínas, sino que se utilizan para decirles a las proteínas qué hacer y adónde ir. Estos se llaman genes no codificadores o ARN. Hay muchos más genes de ARN que los genes que codifican proteínas.

Las proteínas forman la maquinaria interna dentro de las células cerebrales y el tejido conectivo entre las células cerebrales. También controlan las reacciones químicas que permiten que las células cerebrales se comuniquen entre sí.

Algunos genes producen proteínas que son importantes para el desarrollo temprano y el crecimiento del cerebro infantil. Por ejemplo, el gen ASPM produce una proteína que se necesita para producir nuevas células nerviosas (o neuronas) en el cerebro en desarrollo. Las alteraciones en este gen pueden causar microcefalia, una condición en la cual el cerebro no puede crecer a su tamaño normal.

Ciertos genes producen proteínas que a su vez producen neurotransmisores, que son sustancias químicas que transmiten información de una neurona a otra. Otras proteínas son importantes para establecer conexiones físicas que unen varias neuronas en redes.

Todavía otros genes producen proteínas que actúan como amas de llaves en el cerebro, manteniendo las neuronas y sus redes en buen estado de funcionamiento.

Por ejemplo, el gen SOD1 produce una proteína que combate el daño del ADN en las neuronas. Las alteraciones en este gen son una de las causas de la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la cual una pérdida progresiva de neuronas que controlan los músculos conduce a la parálisis y la muerte. Se cree que el gen SOD1 contiene importantes pistas sobre por qué las neuronas mueren en la forma “esporádica” común de ALS, que no tiene una causa conocida.

Sabemos qué proteína hará un gen al mirar su código, también llamada secuencia de ADN. Lo que no podemos predecir es la cantidad de proteína que se producirá, cuándo se elaborará o qué célula la producirá.

Cada célula enciende solo una fracción de sus genes, mientras silencia el resto. Por ejemplo, los genes que se expresan en las células del cerebro pueden silenciarse en las células del hígado o del corazón. Algunos genes solo se encienden durante los primeros meses del desarrollo humano y luego se silencian más tarde.

¿Qué determina estos patrones únicos de expresión génica? Al igual que las personas, las células tienen un linaje único y tienden a heredar rasgos de sus padres. Entonces, los orígenes de una célula influyen en los genes que activa para producir proteínas. El entorno de la célula, su exposición a las células circundantes y a las hormonas y otras señales, también ayuda a determinar qué proteínas produce la célula. Estas señales del pasado de una célula y de su entorno actúan a través de muchos factores reguladores dentro de la célula, algunos de los cuales se describen en las siguientes secciones.

Proteínas de unión a ADN
Alrededor del 10 por ciento de los genes en el genoma humano codifican proteínas de unión al ADN. Algunas de estas proteínas reconocen y se unen a fragmentos específicos de ADN para activar la expresión génica. Otro tipo de proteína de unión al ADN, llamada histona, actúa como un carrete que puede mantener el ADN en bobinas apretadas y así suprimir la expresión génica.

ARNs
Dispersos en todo el genoma hay muchos tipos de ARN pequeños (ARNs) que regulan activamente la expresión génica. Debido a su corta longitud, pueden apuntar, unir y desactivar pequeños trozos de código genético.

Factores epigenéticos
La palabra epigenética proviene de la palabra griega epi, que significa arriba o al lado. En un sentido amplio, la epigenética se refiere a los cambios duraderos en la expresión génica sin ningún cambio en el código genético. Los factores epigenéticos incluyen marcas químicas o etiquetas en el ADN o en las histonas que pueden afectar la expresión génica

Una variación genética es un cambio permanente en la secuencia de ADN que compone un gen. La mayoría de las variaciones son inofensivas o no tienen ningún efecto. Sin embargo, otras variaciones pueden tener efectos nocivos que conducen a la enfermedad. Aún otros pueden ser beneficiosos a largo plazo, ayudando a una especie a adaptarse al cambio.

Polimorfismo de nucleótido único (SNP)
Los SNP son variaciones que implican un cambio en solo un nucleótido. Se estima que el genoma humano contiene más de 10 millones de SNP diferentes. Debido a que los SNP son cambios tan pequeños dentro del ADN, la mayoría de ellos no tienen ningún efecto sobre la expresión génica. Sin embargo, algunos SNP son responsables de proporcionarnos rasgos únicos, como nuestro color de ojos y cabello. Otros SNP pueden tener efectos sutiles sobre nuestro riesgo de desarrollar enfermedades comunes, como enfermedades del corazón, diabetes o apoplejía.

Copiar la variación numérica (CNV)
Al menos el 10 por ciento del genoma humano está formado por CNV, que son grandes fragmentos de ADN que se eliminan, copian, voltean o reorganizan en combinaciones que pueden ser únicas para cada individuo. Estos fragmentos de ADN a menudo implican genes codificadores de proteínas. Esto significa que es probable que las CNV cambien la forma en que un gen produce su proteína.

Dado que los genes generalmente se presentan en dos copias, una heredada de cada padre, una CNV que involucra un único gen faltante podría reducir la producción de una proteína por debajo de la cantidad necesaria.

Tener demasiadas copias de un gen también puede ser dañino. Aunque la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son esporádicos (sin causa conocida), algunos casos se han relacionado con la administración de dos o más copias del gen SNCA, que codifica una proteína llamada alfa-sinucleína. El exceso de alfa-sinucleína se acumula en grupos dentro de las células del cerebro, y parece atascar la maquinaria de las células. Por razones que no están claras, grupos similares están asociados con la enfermedad de Parkinson esporádica.

Mutación génica única
Algunas variaciones genéticas son pequeñas y afectan solo a un solo gen. Sin embargo, estas mutaciones genéticas únicas pueden tener grandes consecuencias porque afectan las instrucciones de un gen para producir una proteína. Las mutaciones genéticas únicas son responsables de muchas enfermedades neurológicas heredadas raras.

Por ejemplo, la enfermedad de Huntington es el resultado de lo que se llama una “repetición de triplete” expandida en el gen huntingtin. Los genes normales a menudo tienen repeticiones de triplete, en las cuales el mismo código de aminoácido triplete aparece varias veces como un tartamudeo. Estas repeticiones generalmente son inofensivas.

En el gen huntingtin, las repeticiones de triplete de 20 a 30 veces son normales. Pero en las personas con la enfermedad de Huntington, el número de repeticiones llega a 40 o más. La mutación crea una proteína de forma anormal que es tóxica para las neuronas. Cuando las células comienzan a morir, aparecen los síntomas de la enfermedad de Huntington: movimientos convulsivos incontrolables de las piernas y los brazos, pérdida de la coordinación muscular y cambios en la personalidad y el pensamiento.

La mayoría de las mutaciones genéticas únicas que causan trastornos neurológicos raros como la enfermedad de Huntington han sido identificadas. En contraste, todavía hay mucho que aprender sobre el papel de las variaciones genéticas en trastornos y condiciones neurológicas comunes, como la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular. Algunas cosas están claras. En primer lugar, para la mayoría de las personas, una interacción compleja entre los genes y el medio ambiente influye en el riesgo de desarrollar estas enfermedades. En segundo lugar, cuando se sabe que variaciones genéticas específicas, como los SNP, afectan el riesgo de enfermedad, el impacto de cualquier variación individual suele ser muy pequeño. En otras palabras, la mayoría de las personas afectadas por el accidente cerebrovascular o la enfermedad de Alzheimer han experimentado una desafortunada combinación de muchos “éxitos” en el genoma y el medio ambiente. Finalmente, más allá de los cambios en la secuencia de ADN, los cambios en la regulación génica, por ejemplo, por sRNAs y factores epigenéticos, pueden desempeñar un papel clave en la enfermedad.

Los científicos buscan conexiones entre los genes y el riesgo de enfermedad mediante la realización de dos tipos de estudios. En un estudio de asociación de genoma completo (GWA), los científicos buscan SNP u otros cambios en la secuencia de ADN, comparando los genomas de sujetos (personas, animales de laboratorio o células) que tienen una enfermedad y sujetos que no tienen la enfermedad. En otro tipo de estudio llamado perfil de expresión génica, los científicos buscan cambios en la expresión y regulación de genes que están asociados con una enfermedad.

Ambos tipos de estudios a menudo usan un dispositivo llamado microarray de ADN, que es un chip pequeño, a veces llamado chip genético, cubierto con fila y fila de fragmentos de ADN. Los fragmentos actúan como sondas para el ADN (en un estudio GWA) o ARN (en el perfil de expresión génica) aislado de una muestra de sangre o tejido.

Cada vez más, los científicos están llevando a cabo estos estudios por secuenciación directa, que implica leer secuencias de ADN o ARN de nucleótidos por nucleótidos. La secuenciación fue una vez un procedimiento lento y costoso, pero un nuevo conjunto de técnicas llamado secuenciación de próxima generación se ha convertido en una forma eficiente y rentable de obtener una lectura detallada del genoma.

Los médicos pueden recetar pruebas basadas en el ADN para buscar las mutaciones que causan trastornos de mutación de un solo gen como la distrofia muscular de Duchenne, la neurofibromatosis tipo 1 y la enfermedad de Huntington. Las pruebas genéticas se usan a menudo para confirmar el diagnóstico de enfermedad en personas que ya tienen síntomas, pero también se pueden usar para establecer la presencia de una mutación en individuos que están en riesgo de contraer la enfermedad pero que aún no han desarrollado ningún síntoma.

En el laboratorio, los estudios de GWA y los estudios de perfiles de expresión génica conducen a la comprensión de nuevas posibilidades para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. Cuando los científicos identifican una vía reguladora de genes o genes asociada con una enfermedad, descubren nuevos objetivos potenciales para la terapia.

También se espera que la comprensión de las relaciones entre los genes y las enfermedades complejas desempeñe un papel importante en la medicina personalizada. Un día, la exploración del genoma basada en microarrays podría convertirse en una forma rutinaria de estimar el riesgo genético de una persona de desarrollar enfermedades como el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y ciertos tipos de cáncer cerebral. Además, los investigadores esperan desarrollar “cócteles” de medicamentos personalizados que coincidan con el perfil genético único de una persona. Los investigadores creen que estos medicamentos personalizados tendrán muchas menos probabilidades que los medicamentos actuales de causar efectos secundarios.

La interferencia de ARN (ARNi) es una técnica que aprovecha la capacidad de los ARN pequeños para modificar la expresión génica. En el futuro, la ARNi podría usarse terapéuticamente para activar un gen que ha sido silenciado anormalmente, o rechazar uno que sea hiperactivo. Todavía hay muchos obstáculos técnicos que superar antes de que este tipo de tratamientos se hagan realidad. Por ejemplo, los investigadores aún no saben cómo entregar mejor estas moléculas al sistema nervioso.

Estas son solo algunas de las formas en que los científicos están utilizando los nuevos conocimientos sobre la expresión génica para mejorar la vida de las personas con trastornos neurológicos.

Prepared by:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health

Brain Basics: Genes At Work In The Brain