Farmacogenética del tamoxifeno

El cáncer de mama es la segunda causa de muerte en mujeres en edad reproductiva en México; el tamo-xifeno es el fármaco que se prescribe comúnmente a las pacientes con este tipo de cáncer, sin embargo los resultados de la terapia muchas veces no son los esperados. Diversos estudios han demostrado que el endoxifeno formado a partir del metabolismo del tamo-xifeno por la enzima CYP2D6 es el metabolito responsable de la actividad antiestrogénica de este fármaco. El gen de CYP2D6 es un gen polimórfico para el que se han reportado 46 variantes alélicas, las cuales en su mayoría, son responsables de una disminución en la función de CYP2D6, por lo tanto las pacientes que presenten esta mutación no se verán beneficiadas con el uso de tamo-xifeno; por otro lado una disminución de los efectos de este fármaco también se puede deber al uso concomitante de antidepresivos SSRI los cuales a parte de tratar la depresión se utilizan también para controlar los bochornos, los cuales son los efectos secundarios más comunes que se presentan con el uso de tamo-xifeno. Es importante considerar todos los bochornos, los cuales son los efectos secundarios más comunes que se presentan con el uso de tamo-xifeno. También es importante considerar los factores que influyen en la actividad de tamo-xifeno para poder asignar una terapia adecuada a las características de cada paciente.

Antes de realizar terapia con tamoxifeno para el cáncer de mama es importante considerar la posibilidad de realizar un estudio de genotipificación de las enzimas del citocromo involucradas en el metabolismo de tamoxifeno y así poder determinar si la paciente se beneficiará realmente con la terapia, de lo contrario será necesario buscar una alternativa como los inhibidores de la aromatasa.

Existen suficientes evidencias epidemiológicas y experimentales que involucran a los estrógenos en la etiopatogenia del cáncer de mama. Algunos estudios han puesto de manifiesto que las mujeres postmenopáusicas que desarrollan un cáncer de mama exhiben unos niveles medios de estrógenos circulantes un 15% superior a las que no lo desarrollan. La actividad hormonal endógena es la más importante desde el punto de vista patogénico, estando la duración del período fértil directamente correlacionada con el riesgo de cáncer de mama.

Un 70% de los cánceres de mama se clasifican como receptor de estrógeno positivo y, por lo tanto, es efectivo el tratamiento que interfiere con la acción estrogénica. El tamo-xifeno es un fármaco anti-estrógeno e inhibidor de la síntesis y liberación de factores de crecimiento celular. Se utiliza habitualmente en la terapia adyuvante y preventiva del cáncer de mama, en aquellos casos con receptores de estrógenos positivos.

En el 30% de las mujeres con indicaciones para el uso de tratamiento con tamo-xifeno, éste no es efectivo, lo que lleva a una recaída. Una de las principales causas de resistencia al tamoxifeno, es la presencia de alelos inactivos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), enzima que convierte el tamo-xifeno a endoxifeno, metabolito responsable de su actividad antineoplásica, ya que el endoxifeno es de 30 a 100 veces más activo que el tamoxifeno. Esta conversión está mediada por el CYP2D6, que presenta una gran variabilidad individual dependiendo de varios factores, medioambientales (otros tratamientos) y/o genéticos. La presencia de determinadas variantes genéticas, conlleva una incapacidad para convertir el tamoxifeno en endoxifeno implicando una pérdida de eficacia terapéutica. Los pacientes con estas variantes en homocigosis se denominan metabolizadores lentos y tienen niveles significativamente más bajos de endoxifeno (25%) que los metabolizadores normales.

Por otra parte, hay una serie de medicamentos, a veces prescritos de forma simultánea con el tamoxifeno, que son potentes inhibidores de la enzima CYP2D6. Los más utilizados son los antidepresivos del grupo de los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (ISRS), de manera que cuando se utilizan conjuntamente pueden disminuir los niveles de endoxifeno hasta un 60% menos de lo esperado.

Los alelos CYP2D6 *3, *4, *5 y *10 están asociados con un descenso o una falta de actividad de la enzima. En función del genotipo y el perfil metabólico pueden distinguirse tres grupos poblacionales:

Metabolizadores normales/rápidos: La metabolización del fármaco es normal. El genotipo se compone de dos alelos que producen la forma normal de la enzima que metaboliza los fármacos de una forma completa. En ausencia de inhibidores CYP2D6, se espera una respuesta adecuada al tratamiento con tamoxifeno.

Metabolizadores intermedios: Presentan un metabolismo más lento. El genotipo tiene un alelo que produce la forma activa y otro que produce una forma con una actividad reducida. Se prevé una menor cantidad de metabolito activo.
Metabolizadores lentos: corresponden a un genotipo con dos alelos que no producen una enzima activa, lo que implica una pérdida significativa de eficacia terapéutica. En estos pacientes debe valorarse una alternativa al tratamiento con tamoxifeno.

Los metabolizadores normales o intermedios pueden comportarse como metabolizadores lentos si existe un tratamiento simultáneo con un inhibidor del fármaco, siendo más significativo en función de la magnitud de esta acción (inhibidores potentes, moderados o débiles).