Farmacogenética de Psicofármacos

Existe una gran variabilidad en la forma en que los pacientes responden a los fármacos, en la aparición de efectos secundarios y en los síntomas provocados por la toxicidad de los medicamentos. La variación depende de factores como la edad, sexo, función hepática y renal y factores genéticos. La utilización de los psicofármacos (antidrepresivos y antipsicóticos), es un área en que la respuesta es extremadamente variable. De hecho, entre el 30-50% de pacientes no responden satisfactoriamente a los psicofármacos.

En el caso de los antidepresivos, el 30-40% de los pacientes no muestran una respuesta significativa a dosis terapéuticas en el inicio del tratamiento, mientras que un 60-70% no logran remisión completa.

Una respuesta incompleta significa un mayor período de ingreso y un aumento de riesgo. Por tanto, la identificación temprana de pacientes respondedores es de gran utilidad tanto desde el punto de vista clínico como económico. La aparición de efectos secundarios, que pueden afectar negativamente al cumplimiento, se cifra entre 40-90% de pacientes. La prevalencia y severidad de estos efectos dependen de variaciones genéticas interindividuales

La mayoría de estos fármacos son metabolizados por dos enzimas del grupo del citocromo P450 (CYP450) – CYP2D6 y CYP2C19. Alteraciones genéticas en los genes que codifican estas enzimas originan una variabilidad en la respuesta y forma de actuación de estos fármacos. La caracterización de variantes genéticas permite identificar los pacientes en los que un determinado tratamiento no será eficaz o presentan un mayor riesgo de toxicidad.

Por su parte el citocromo P450 2C19 (abreviado CYP2C19) participa en el metabolismo de varios grupos importantes de fármacos incluyendo inhibidores de protones y antiepilépticos.

Se ha encontrado polimorfismo genético en la expresión de CYP2C19 en aproximadamente 3-5% de la población de raza blanca y entre 15-20% de asiáticos, siendo estos individuos pobres metabolizadores sin función CYP2C19.

La variabilidad del CYP2D6s e determina en personas metabolizadores lentos es aproximadamente de un 6% al 10% en la raza blanca, del 2% en los asiáticos, y mayor a 10% en la raza negra.

Los metabolizadores ultra rápidos aparecen con más frecuencia en Oriente Medio y norte de África.

El test analiza los polimorfismos que confieren variabilidad a la actividad de las enzimas que metabolizan algunos antidepresivos y antipsicóticos. El test detecta los alelos: CYP2D6*1, CYP2D6*4, CYP2C19*1 y CYP2C19*2.

Representan la población ‘normal’ siendo adecuada las dosis habitualmente utilizadas.

Metabolización más lenta en la que está indicada una dosis menor y mayor frecuencia entre tomas. En el caso de un profármaco será más adecuado un fármaco alternativo que no dependa de esta enzima o la utilización de dosis más elevadas.

Tienen un mayor riesgo de efectos secundarios por la reducción de la eliminación del fármaco. La dosis inicial deberá ser cerca del 50 % de la normal y debe monitorizarse con más frecuencia su efectividad.

Los metabolizadores lentos de la enzima CYP2D6 tienen una baja tolerancia a los antidepresivos tricíclicos y la Venlafaxina. En estos pacientes es mejor la utilización de fármacos no dependientes de CYP2D6 como citalopram, escitalopram, mirtrazapina y sertralina. También presentan poca tolerancia a las reacciones adversas y a algunos antipsicóticos.

Los metabolizadores lentos de la enzima CYP2C19 presentan poca tolerancia a los antidepresivos tricíclicos, citalopram, escitalopram y sertralina. En estos pacientes es más segura la prescripción de fluvoxamina, mirtazapina o paroxetina.